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terça-feira, 27 janeiro, 2015 - 22h11

Mecanismo de resposta celular ao estresse oxidativo é descoberto

   
Silva et al., 2015/ Nature Structural & Molecular Biology
Estrutura 3D do complexo ribossomal. Em azul, as proteínas modificadas por cadeias K63 de ubiquitina identificadas por espectrometria de massa quantitativa (AMPLIE)

Em artigo publicado na revista Nature Structural & Molecular Biology, pesquisadores da New York University (NYU) e da Harvard University, ambas nos Estados Unidos, descreveram um novo mecanismo usado pelas células para se defender do estresse oxidativo.

Essa condição biológica é caracterizada pelo aumento dos níveis de radicais livres e de outras espécies reativas de oxigênio no meio celular durante diversos processos fisiológicos, como inflamação e envelhecimento. Também pode ser resultante da exposição à poluição, cigarro, radiação e produtos químicos presentes em alimentos e bebidas.

Em excesso, os oxidantes danificam ácidos nucleicos, proteínas e outras moléculas importantes para o funcionamento celular. Caso se torne crônico, esse processo pode levar ao desenvolvimento de tumores e de doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer.

“Descrevemos uma nova via de sinalização celular em resposta ao estresse oxidativo completamente desconhecida. Além de ampliar o entendimento sobre como as células respondem a esse tipo de agressão, a descoberta pode revelar novos alvos terapêuticos a serem explorados no tratamento de diversas doenças”, afirmou Gustavo Monteiro Silva, pós-doutorando da NYU e autor principal do estudo. São coautores Daniel Finley, de Harvard, e Christine Vogel, da NYU.

Silva iniciou os estudos na área quando ainda estava no doutorado, realizado no Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP) com apoio da FAPESP.

Sob a coordenação de Luis Eduardo Soares Netto e de Marilene Demasi, investigou o mecanismo pelo qual o proteassomo – complexo proteico intracelular – é regulado para degradar proteínas danificadas em uma situação de estresse oxidativo (leia mais aqui).

Após o término do doutorado, em parceria com Vogel, Silva investiu em proteômica e em biologia de sistemas para entender melhor a resposta ao estresse no âmbito celular. Os pesquisadores observaram que, além de regular a remoção de proteínas danificadas pelo proteassomo, a célula pode se defender controlando a produção de novas proteínas-chave para a sobrevivência ao estresse.

Os dois mecanismos de defesa estão relacionados com uma via de sinalização mediada por uma proteína chamada ubiquitina. Essa molécula forma cadeias (poliubiquitina) que se ligam a proteínas-alvo em um processo conhecido como ubiquitinação.

Até pouco tempo atrás, acreditava-se que a ubiquitinação servia apenas para sinalizar ao proteassomo que uma determinada proteína deveria ser degradada – foi, por esse motivo, apelidada de “beijo da morte”.

Estudos mais recentes, porém, mostraram que as cadeias de poliubiquitina podem assumir outras funções de acordo com a forma com que as moléculas de ubiquitina estão interligadas entre si e organizadas espacialmente.

“A ubiquitinação de proteínas em resposta ao estresse oxidativo é essencial para a célula, mas seu papel tem sido debatido pelos cientistas por mais de 30 anos. Sabendo que existem diferentes cadeias de ubiquitinação, decidi investigar qual o tipo, os alvos e a importância dessas cadeias para a célula em resposta ao estresse oxidativo”, contou Silva.

Os ensaios foram feitos com células de levedura da espécie Saccharomyces cerevisiae. Para induzir o estresse oxidativo, os pesquisadores inicialmente trataram as células com peróxido de hidrogênio (água oxigenada).

Com auxílio de técnicas de espectrometria de massa e anticorpos específicos para os diversos tipos de cadeia, os cientistas observaram o já esperado aumento das cadeias de poliubiquitina do tipo K48 (ligadas através do resíduo de aminoácido lisina 48 da ubiquitina), relacionadas com a degradação de proteínas.

Mas os resultados também mostraram, de maneira inédita, a rápida elevação de um tipo de cadeia alternativa de poliubiquitina conhecida como K63. Essa resposta mostrou-se específica para estresse oxidativo induzido por peróxidos. Quando essas substâncias oxidantes eram removidas do meio de cultura, a quantidade de cadeias do tipo K63 rapidamente diminuía em um processo altamente regulado.

“Decidimos então investigar a função dessa cadeia alternativa K63 e, utilizando proteômica quantitativa, verificamos que ela modifica certas proteínas do ribossomo, tornando essa estrutura mais estável e favorecendo a síntese de proteínas importantes para a resposta antioxidante”, disse Silva.

Alvos terapêuticos

Para que o processo de ubiquitinação aconteça, é necessária uma cascata de reações catalisadas por diversas enzimas. Na avaliação de Silva, a identificação das enzimas especificamente envolvidas nessa via tornou possível encontrar alvos potenciais para o desenvolvimento de drogas contra doenças relacionadas ao dano oxidativo.

“Nós observamos que peróxidos inibem de forma reversível a ação de uma enzima desubiquitinadora chamada Ubp2 (cuja função é remover moléculas de ubiquitina dos seus alvos). Favorecendo, portanto, o acúmulo da cadeia K63”, contou o pesquisador.

Ao realizar experimentos com uma linhagem de levedura mutante, incapaz de formar cadeias K63 de ubiquitina, os pesquisadores observaram que o dano oxidativo era maior, a produção de proteínas era reduzida e as células mutantes se tornaram mais sensíveis ao estresse oxidativo.

“Se conseguirmos entender melhor a função dessas enzimas e como essa cadeia regula a produção de proteínas, podemos tentar modular a resposta celular ao estresse oxidativo, tanto para favorecer a morte da célula, no caso de um tumor, como para torná-la mais resistente, o que seria interessante no tratamento de doenças neurodegenerativas”, comentou Silva.

Neste trabalho, o grupo realizou ainda ensaios com células neuronais de camundongos, nas quais também foi observada a formação de cadeias de poliubiquitina K63 em resposta ao estresse. Segundo Silva, o próximo passo é entender melhor, com base no conhecimento obtido em leveduras, como esse mecanismo de defesa atua em células de camundongos. No futuro, o grupo pretende realizar ensaios com linhagens humanas.

O artigo K63 polyubiquitination is a new modulator of the oxidative stress response (doi:10.1038/nsmb.2955), publicado por Gustavo M Silva e outros na Nature Structural & Molecular Biology, pode ser lido por assinantes.

Por Karina Toledo | Agência FAPESP

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